中評社北京2月9日電／據科技日報報道，KRAS基因結構處的蛋白體積小、表面光滑，像一個閃亮光滑的小球，缺乏傳統小分子藥物可以結合的“深口袋”結構，一度被藥學界公認為是“不可成藥”的靶標。
胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤，也是實體瘤中致死率最高的癌症類型之一。胰腺癌由於難診斷難治療，也被稱為“癌症之王”。
胰腺癌的一個重要特點是約95%的腫瘤中攜帶著KRAS基因突變，它是最為依賴KRAS基因突變的腫瘤類型之一。其中，KRAS基因突變上的G12D點位激活突變最為普遍。開發有效的KRAS－G12D抑制劑，是胰腺癌臨床藥物治療的迫切需求。
日前，清華大學藥學院張永輝教授和湖北大學生命科學學院郭瑞庭教授團隊聯合開發了一款靶向KRAS－G12D的長效抑制劑TH－Z835，並通過晶體學研究揭示了其獨特的雙態靶向結構基礎。其研究成果近日在線發表於學術期刊《細胞發現》上。
KRAS基因通常“無藥可靶”
論文通訊作者張永輝說：“我們在藥物研發時，會仔細觀察靶標蛋白的結構，尋找能結合兩個關鍵位點的化合物。具有‘深口袋’結構的靶標蛋白是比較理想的，這樣藥物就可以進入其中，並與多個位點結合，從而發揮藥效。但KRAS基因結構處的蛋白體積小、表面光滑，像一個閃亮光滑的小球，缺乏傳統小分子藥物可以結合的‘深口袋’結構，一度被藥學界公認為是‘不可成藥’的靶標。此外，它在激活狀態下與三磷酸腺苷GTP結合緊密，這增加了抑制激活的KRAS的難度。”
安進公司近期開發了針對KRAS－G12C的抑制劑，可以共價結合突變體第12位半胱氨酸C12，目前已經獲得美國食品和藥物管理局批准。
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